詳情
內(nèi)鏡植入抗癌化療緩釋粒子治療胃腸道惡性腫瘤臨床研究
合肥工業(yè)大學(xué)藥物控釋研究所（臨床應(yīng)用方法學(xué)課題組） 許建建 喻 平
王士亮
摘 要 目的: 對128例胃腸惡性腫瘤經(jīng)內(nèi)鏡植入抗癌化療緩釋粒子治療的臨床療效、植入方法和不良反應(yīng)初步總結(jié)及評價。方法: 選擇隆起型胃腸道惡性腫瘤患者128 例, 在消化內(nèi)鏡直視下將52FU、順鉑的緩釋粒子植入到腫瘤間質(zhì)。每3～4周根據(jù)病情重復(fù)植入，2～3次植入后評價臨床療效。結(jié)果: 完全緩釋46例, 部分緩釋48例, 病情穩(wěn)定23例, 12例無緩解, 平均有效率為73.4%。患者疼痛緩解率為70. 9% , 體重增加21 例, 占67. 7%。不良反應(yīng)除因術(shù)中操作出血外, 僅見WBC 輕度下降、輕度惡性、腹瀉, 無發(fā)生肝腎功能損害。結(jié)論: 胃腸道惡性腫瘤化療緩釋粒子內(nèi)鏡植入突出了局部靶向治療, 具有微創(chuàng)、安全、有效及并發(fā)癥發(fā)生率低的特點, 是綜合治療胃腸道惡性腫瘤新的有效手段之一。
主題詞 胃腸腫瘤 抗癌化療緩釋植入劑 氟尿嘧啶/治療應(yīng)用 順鉑/治療應(yīng)用 內(nèi)窺鏡檢查,
在我國臨床上經(jīng)內(nèi)鏡、X線或腹部CT發(fā)現(xiàn)的胃癌以進展期居多，明確診斷時往往已有腹腔、肝臟等轉(zhuǎn)移，喪失外科手術(shù)根除的良機。全身性化療或有關(guān)免疫治療療效不明顯。我國自行研制生產(chǎn)的化療藥物5-氟尿嘧啶（5-Fu）緩釋劑中人氟安，可借助植入器經(jīng)內(nèi)鏡直接植入胃癌病灶中，從而發(fā)揮長效、連續(xù)的抗癌作用。現(xiàn)將我們經(jīng)內(nèi)鏡植入化療緩釋植入劑治療進展期胃腸道惡性的臨床觀察結(jié)果報告如下。
1 一般資料 2004年4月～2008年6月間選擇以隆起型病變的胃腸道惡性腫瘤患者為研究對象, 潰瘍性病變不作究對象; 且生命體征平穩(wěn), 肝腎功能及凝血機制正常; 無手術(shù)條件難以根治切除或不愿手術(shù)治療者。受試患者來源于門診或住院病例共128 例, 男94例, 女34 例, 年齡48～ 82 歲, 平均齡65 歲。根據(jù)臨床表現(xiàn)、消化內(nèi)鏡檢查結(jié)合病理確診為食管癌64 例, 直腸癌22例, 賁門癌19例, 胃癌13 例, 結(jié)腸癌10 例。本組病例臨床表現(xiàn)為食管、賁門癌患者伴有梗阻吞咽困難47例，胃癌伴有幽門梗阻的6例，腹痛26 例, 腹瀉5 例, 惡性嘔吐63例, 嘔血黑糞28例, 程度不同體重減輕者117 例。按照U ICC 胃食管癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn), Ⅲ期54例,IVA 期22 例, IVB 期20 例; Dukes大腸癌分期標(biāo)準(zhǔn), C 期14 例,D 期8 例。
2 研究方法
2. 1 器械與藥物: 采用O 1ympu s 電子胃鏡、電子工業(yè)子十二指腸鏡、電子結(jié)腸鏡; 內(nèi)鏡用離子植入器(山東創(chuàng)新醫(yī)療器械科技有限公司提供) 直芯可調(diào)試在6～ 10mm 范圍內(nèi); 抗癌藥物緩釋粒子(合肥工業(yè)大學(xué)藥物控釋研究所提供) 包括52FU、順鉑等, 其中52FU 緩釋時間為15～30d, 順鉑緩釋時間為7～ 11d。
2. 2 種植方法: 術(shù)前常規(guī)檢查, 明確病變的大小和范圍, 以確定應(yīng)用化療粒子的劑量,通常應(yīng)用5－FU緩釋粒子100～4mmg;順鉑緩釋粒子40～80mmg.采用密集植入法。 部分聯(lián)合兩種緩釋粒子, 本組采用每100m g5－FU 加40m g 順鉑。先將化療緩釋粒子裝入植入器, 再將注射針退到植入器套管內(nèi), 以防嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)鏡。常規(guī)進鏡達(dá)病變部位, 準(zhǔn)確定位穿刺部位, 若見病灶表面有污苔, 可用生理鹽水沖洗干凈, 充分暴露腫瘤, 然后將粒子植入器通過內(nèi)鏡管道到達(dá)腫瘤部位, 將植入器針芯推出對準(zhǔn)腫瘤瘤體穿刺點將化療緩釋粒子種植到瘤體內(nèi), 根據(jù)瘤體的大小選擇多個穿刺點種植化療粒子, 植入器針尖角度以45°～75°為最佳角度, 若瘤體組織松軟, 每次同時植入3～ 5 粒化療離子, 植入順序由遠(yuǎn)到近, 線性排列,術(shù)中出血可用凝血酶2 或8% 冰鹽水去甲腎上素溶液噴灑。
2. 3 評價標(biāo)準(zhǔn): 主要觀察臨床療效和不良
反應(yīng)情況。依照Bu rris 制定的標(biāo)準(zhǔn), 包括患者疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥物耗量和采用WHO 癌癥治療療效判定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR ) : 腫瘤完全消失并至少維持4 周以上; 部分緩解(PR ) : 腫瘤減少50% 并維持4 周以上, 無新病灶出現(xiàn); 病情穩(wěn)定(SD ) : 腫瘤減少不足50% 或增大小于25% , 無新病灶出現(xiàn); 病情進展(PD ) : 腫瘤增大超過25% 或出現(xiàn)新病灶。完全緩解和部分緩解判定為有效。
2. 4 隨 訪: 所有患者于治療前、治療后2、4、8、12 周進行病情記載, 同時復(fù)查內(nèi)鏡、X 線造影或CT 檢查, 進一步了解病情的變化。并觀察有無不良反應(yīng)與并發(fā)癥的發(fā)生。
3 統(tǒng)計學(xué)處理 本組患者全部進行隨訪,其有效率及不良反應(yīng)比較采用V2 檢驗。
結(jié) 果
1 臨床療效 本組病例共植入化療緩釋粒子2～3次，平均每例250mmg5－FU緩釋粒子,隨訪3 個月以上, 并與2 周、4 周、8 周、12周記載癥狀變化,。
本組病例經(jīng)過化療緩釋粒子植入, 有64 例食管癌患者, CR 23 例, PR 為32 例, SD 為9 例, 有效率占85.9 3%; 有13 例胃癌患者, CR 4 例, PR 為6例, SD 為3 例, 有效率為76. 9%; 有10 例結(jié)腸癌患者, CR 為4 例, PR4 例, SD 為2 例, 有效率占60%; 有2 2例直腸癌患者,CR7例， PR 為9 例, SD6 例, 有效率為72.7%。平均有效率為73.4%。
2 不良反應(yīng) 所有接受治療的患者均有少量滲血, 個別病例因出血影響視野及操作, 但經(jīng)噴灑凝血酶或8% 冰鹽水去甲腎素溶液, 出血停止,并沒中斷術(shù)中操作。組患者毒性反應(yīng)有7 例出現(xiàn)WBC 輕度下降, 占22. 6%。有8 例出現(xiàn)輕微惡心、腹瀉, 占25. 8% , 均不需要藥物對癥處理。沒有發(fā)生嚴(yán)重的出血、感染和一般情況惡化等現(xiàn)象, 也沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害。
討 論
對于粒子霸向治療惡性腫瘤, 國內(nèi)外研究最多的集中于放射粒子的植入胰腺組織治療胰腺癌, 對腫瘤局部控制有明顯療效[ 2 ]。本組采用內(nèi)鏡直視下將化療緩釋離子植入到胃腸道腫瘤組織、瘤體周圍組織間質(zhì)中, 通過局部給藥, 提高腫瘤部位的物濃度, 延長藥物與癌細(xì)胞的作用時間來的全身性毒性反應(yīng), 更好的發(fā)揮腫瘤的局部控制作用。本組采用氟脲嘧啶和順鉑的緩釋粒子, 前者屬于細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA ) , 后者屬于細(xì)胞周期非特異性藥物(CCN SA )。CCSA 作用弱而慢, 需要一定的時間來發(fā)揮作用, CCN SA 在體內(nèi)能夠耐受的毒性限度內(nèi)其殺傷力隨劑量而提高。根據(jù)腫瘤療效(E) = 濃度(C) ×時間(T ) 的關(guān)系,對于惡性腫瘤的化療效應(yīng)取決于局部的藥物濃度和作用時間的乘積[ 3 ] , 我們聯(lián)合應(yīng)用CCSA、CCN SA , 化子植入對腫瘤的局部殺傷具有靶向協(xié)同作用。文獻(xiàn)報道胃腸道惡性腫瘤常規(guī)靜脈或口服化療療效顯示有效率為30%～ 40% , 毒性反應(yīng)發(fā)生率為25% [ 4 ]。本組患者是采用化療緩釋粒子內(nèi)鏡直視下腫瘤部位植入發(fā)揮著靶向治療, 其療效顯示平均有效率為73.4 9%。不良反應(yīng)除因術(shù)中操作出血外僅有WBC 輕度下降、輕度惡性、腹瀉, 無發(fā)生肝腎功能損害。本組癌性疼痛級解率為70. 9% , 可停用直痛藥占70% (P < 0. 05) , 差異顯著, 高于文獻(xiàn)報道的常規(guī)化療療效。毒性反應(yīng)僅有輕度WBC
降低和胃腸道癥狀, 沒有進行藥物對癥處理, 發(fā)生率較文獻(xiàn)報道低。分析其原因, 首先是內(nèi)鏡下化療緩釋粒子腫瘤部位植入的劑量僅占靜脈或口服物劑量的1/10。一般認(rèn)為毒性反應(yīng)與用藥量密切相關(guān)。本組由于提高了腫瘤部位的藥物濃度, 突出局部治療效應(yīng), 大大降低了化療藥對全身的毒性反應(yīng)。其次是在腫瘤部位位植入了化療緩釋粒子,體液逐層滲入到藥粒微囊, 深解膜內(nèi)藥物, 在膜內(nèi)形成高濃度, 在濃度梯度的作用下向膜外擴散(滲透2擴散機制) , 在血運豐富的瘤灶周圍形成了一個高藥物濃度區(qū)域, 從而控制病變向周圍擴散, 這是出現(xiàn)高療效、低毒性的關(guān)鍵所在。我們認(rèn)為, 本組資料主要集中了以下幾個特點: 給藥方式是經(jīng)內(nèi)鏡直視下將抗癌植入在腫瘤部位; 化療離子作為腫瘤間質(zhì)緩釋植入劑, 以提高腫瘤局部的藥物濃度和延長藥物與腫瘤細(xì)胞作用時間毀損癌細(xì)胞, 從而提高療效; 抗癌藥物用藥僅為常規(guī)化療藥量的10%; 因而副作用發(fā)生較文獻(xiàn)報告的常規(guī)化療低; 作用范圍突出了腫瘤的局部靶向治療。初次接受治療主張給予常規(guī)植入量的加倍量, 以后間隔半年按規(guī)植入量治療一次, 不僅使TNM 分期級別降低, 也可為再次手術(shù)切除創(chuàng)造條件。通過我們的治療觀察證實, 采用內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入治療胃腸道惡性腫瘤具有微創(chuàng)、安全、有效及并發(fā)癥發(fā)生率低的特點, 是綜合治療胃腸道惡性腫瘤的有效手段之一。
參考文獻(xiàn)
[1 ] 李力軍, 高 宏, 封國生, 等. 放射性125－I與緩釋化療
粒子應(yīng)用靶向治療復(fù)發(fā)性直腸癌. 中國實用外科雜
志; 2004, 22 (10) : 612.
[ 2 ] 周桂霞, 馬 林, 劉永雄. 放射性離子治療胰腺癌的
研究進展. 中華肝膽外科雜志, 2004, 10 (12) : 862.
[ 3 ] 李力軍主編. 現(xiàn)代[1]
高新技術(shù)治療惡性腫瘤. 北京: 人
民軍醫(yī)出版社, 2003: 284～ 291.
【4】Kida M, Tatoshi S, Saigenji K. Endoscopic mucosal resection for gastric cancer: necessity of ‘incision and stripping method’and present status. Digestive Endoscopy. 2003; 15(suppl): 515-518.
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